L'architetto Massari, progettò il palazzo intorno al 1740, su commissione dei Grassi, una ricca famiglia veneziana di mercanti. 
Completato 20 anni dopo, fu usato per vari scopi: abitazione sontuosa, hotel, ecc. La Fiat S.p.a. acquistò Palazzo Grassi in primavera 1984. Il restauro, iniziato nel 1985, fu affidato agli architetti Gae Aulenti e Antonio Foscari. 
Da allora fu sede di mostre di interesse internazionale come: Futurismo e Futurismi, Jean Tinguely, i Fenici, Andy Warhol, i Celti, i Maya.
Attualmente di proprietà di François Pinault, Palazzo Grassi è stato restaurato dal celebre architetto giapponese Tadao Ando.